大寶三年（552年）五月，北齊派辛術在秦郡圍攻嚴超達，陳霸先命大將徐度領兵幫助嚴超達固守秦郡。
北齊率領七萬大軍，將護城河填平，修築起土山，並且借助地道攻入，形勢十分危機。
陳霸先親自率領萬余人前來解圍，縱兵從四面打擊北齊軍，弓弩萬箭齊發。
北齊平秦王中流矢而死，梁軍斬首數百級，北齊收兵退軍。
陳霸先整隊班師，派參軍劉本仁去江陵報捷。
七月，廣陵僑民朱盛、張象潛合兵一處襲擊北齊溫仲邕，北齊遣使來告知此事，陳霸先率兵馬渡過長江來接應。
適逢北齊使者來南朝梁，請求南朝梁割讓廣陵，王僧辯同意了此事，並將此事告知陳霸先。
于是，陳霸先率軍返回南徐州，江北之人跟隨陳霸先軍隊南下的有一萬余口。
王僧辯率大軍去湘州征討陸納之時，湘東王蕭繹命陳霸先代為鎮守揚州。
十一月，湘東王即位于江陵，改大寶三年為承聖元年。
湘州平定之後，王僧辯回朝，陳霸先不久又回京口。
承聖三年（554年）三月，梁元帝進陳霸先為司空。
十一月，西魏破江陵，梁元帝蕭繹被殺。
王僧辯與陳霸先商定，以晉安王蕭方智為梁王，秉承皇帝旨意，又派遣長史謝哲奉表勸進。
十二月，晉安王蕭方智自尋陽而來，入居朝堂，給陳霸先班劍二十人。
承聖四年（555年），王僧辯為北齊軍勢所懾，屈事北齊，迎立北齊扶植的蕭淵明為梁帝，以蕭方智為太子，陳霸先苦勸無效。
同年九月，陳霸先與徐度、侯安都、周文育等襲殺王僧辯，廢黜蕭淵明，擁立蕭方智為帝，改元紹泰，是為梁敬帝。
陳霸先任尚書令、都督中外諸軍事、車騎將軍，領揚、南徐二州刺史，仍詔陳霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的實權。
可惜，王僧辯被殺後，其余部起兵反陳霸先。
紹泰元年（555年）十月，杜龕與韋載、王僧智等據城對抗陳霸先。
杜龕遣杜泰率精兵五千攻長城縣，陳霸先之佷陳 堅守，迫使杜泰不克而退。
陳霸先派周文育攻義興，交戰不利，陳霸先遂自率軍東討，攻拔其城外水柵。
紹泰元年（555年），徐嗣徽舉州投降北齊，乘陳霸先東討義興之機，暗中與任約密謀以精兵五千襲京師建康，佔據石頭城。
陳霸先說降韋載後回救建康，派周文育攻杜龕，以救長城，又命裴忌助黃他攻吳郡，王僧智棄城逃吳興。
十一月，北齊遣兵五千渡江，佔據姑孰，以援徐嗣徽、任約，陳霸先于冶城立柵以阻絕援軍。
北齊又命翟子崇、劉士榮、柳達摩領兵萬人于胡墅渡江，向石頭城送米三萬石、馬干匹。
陳霸先得知，撤軍返回建康，命侯安都夜襲胡墅，燒北齊船只千余艘，斷其糧運，並在大航修繕侯景舊壘，並派兵據守。
北齊軍亦于石頭城南，秦淮河南岸築兩柵，與梁軍相拒。
徐嗣徽等攻冶城柵，陳霸先親率鐵騎精甲出明門襲擊。
徐嗣徽軍大敗，遂以柳達摩留守石頭城，自往采石迎接北齊援軍。
十二月，陳霸先派侯安都帶領水軍，襲擊了徐嗣徽在秦州的家小，俘獲數百人。
陳霸先命人連接戰船堵住淮河口，切斷徐嗣徽的水路。
陳霸先攻克北齊軍石頭，水南二柵，柳達摩等人渡過淮水布陣，大敗北齊兵馬。
徐嗣徽、任約等率領北齊水步軍萬余人準備進入石頭城，陳霸先派兵據江寧阻擊，北齊軍不敢進，駐屯浦口。
陳霸先派侯安都率水軍襲擊，大破北齊軍，徐嗣徽、任約等乘孤舟逃走。
陳霸先圍攻石頭城，斷其汲水道路，城中無水，北齊將柳達摩遣使向陳霸先求和，陳霸先遂與齊結盟，簽訂和約。
徐嗣徽、任約隨柳達摩奔北齊。
陳霸先隨即遣將攻佔姑孰。
紹泰二年（556年）正月，陳霸先派陳 、周文育攻克吳興，杜龕敗死，王僧智等逃奔北齊。
二月，攻克會稽，斬張彪。
至此，除侯 佔據江州、豫章外，王僧辯余部都被平定。
太平二年（557年）二月，蕭勃在廣州反叛陳霸先，舉兵北伐。
過五嶺至南康，以歐陽 及其部將傅泰、蕭孜（蕭勃佷子）為前軍，至豫章，分屯要點歐陽 屯苦竹灘、傅泰據跖口城。
余孝頃在新吳舉兵響應蕭勃，以其弟余孝勱守郡城，自己則率軍出豫章據守石頭，與蕭孜會合。
陳霸先得報後，派周文育率軍進擊。
周文育至豫章後，命焦譙、僧度襲擊余孝頃，盡奪其上牢所泊船只，于豫章立柵固守。
周文育軍糧盡，諸將欲退，周文育不同意，遣使送出周迪，周迪允送糧食。
于是，周文育以舊船運老弱，順流而下，燒豫章柵欄佯退。
余孝頃見之，不設防備。
周文育軍由小路日夜兼程，佔據芊韶。
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芊韶上游有歐陽頗、蕭孜，下游則有傅泰、余孝頃，周文育據中築城，切斷敵軍聯系。
歐陽 等人大驚，退入泥溪。
周文育派周鐵虎等襲俘歐陽 ，又派其將丁法攻俘傅泰，蕭孜、余孝頃軍聞訊退走。
三月，蕭勃在南康得知歐陽 等兵敗，軍中驚慌，其部將陳法武、譚世遠于始興斬殺蕭勃，持其首級降梁。
四月，蕭孜、余孝頃仍據石頭抵抗，陳霸先遣侯安都協助周文育攻之。
侯安都潛師夜燒其船艦，周文育率水軍、侯安都率步兵協同進攻，蕭孜出降，余孝頃逃新吳。
陳霸先派歐陽 征討嶺南，歐陽 之子歐陽紇克始興，歐陽 至嶺南，諸郡皆降，遂克廣州。
五月，余孝頃亦降。
陳霸先立蕭方智為帝後，王琳不服，于太平二年（557年）五月，大治船艦，準備進攻陳霸先。
六月，陳霸先先發制人，命周文育、侯安都等領水軍二萬會師于武昌征討王琳。
十月，侯安都進抵武昌，王琳部將樊猛棄城退走。
周文育軍由豫章進至武昌，與侯安都會師，得知陳霸先廢蕭方智自立為帝，侯安都認為師出無名，又因兩將並行，不相隸屬，部下交爭，以致圍攻郢州不克。
王琳軍進至蓞口，侯安都乃撤圍移軍至沌口，僅留沈泰守漢曲。
侯安都遇風不得進，與王琳軍對峙數日後交戰，侯安都軍大敗。
周文育、侯安都等人全部被俘，僅有沈泰退走。
王琳軍移駐郢州，又派部將樊猛襲佔江州。
永定二年（558年）正月，王琳率兵十萬進至湓城，駐扎白水浦。
魯悉達據地自保，控制中流，王琳不敢東下，于是向北齊求援，請立蕭莊。
蕭莊回到江南後，即帝位，改元天啟。
六月，陳霸先再遣侯 、徐度率水軍攻王琳，又另派謝哲前往游說。
八月，王琳同意退軍湘州，陳霸先召眾軍還駐大雷。
蕭方智在位期間“征伐有所自出，政刑不由于己”，受陳霸先控制。
永定元年（557年）八月，梁朝提升丞相陳霸先為太傅，加賜黃鉞、殊禮。
九月初五，又提升為相國，總領朝政，封為陳公，備九錫，陳國設置百官。
十月初三，梁朝給陳公陳霸先進爵為王。
太平二年（557年）十月，蕭方智禪位于陳霸先，南梁滅亡。
陳霸先稱帝，國號陳，是為陳武帝。
隨後，陳霸先派劉師知帶領沈恪指揮兵士進入皇宮，護送梁敬帝到別宮去居住，封梁敬帝為江陰王。
永定元年（557年）冬十月，陳霸先即皇帝位于建康南郊。
永定二年（558年）三月，王琳在郢州擁立蕭莊為帝。
六月，陳武帝下詔派侯 、徐度率水軍為前軍，討伐王琳，並親自駕幸石頭城為侯 等人送行。
周迪在工塘擒拿王琳的大將李孝欽、樊猛、余孝頃等人，並派遣謝哲去王琳處頒詔。
八月，陳武帝下詔陳 西討，從京師發水軍五萬，陳武帝親自到冶城寺為陳 送行。
周文育、侯安都等從王琳那里逃出來，自行彈劾自己，陳武帝寬宥了他們，並且下詔恢復周文育等人原來的官職。
永定三年（559年）六月十二日，陳霸先病重。
六月二十一日，陳霸先在 璣殿病逝，享年五十七歲，遺詔陳 即位。
八月，群臣上謚號曰武皇帝，廟號高祖。
同月，葬于萬安陵。
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